微观论之三：R与未来人类杀手之战 ——长非编码RNA和RNA修饰不只是个小兵

2015年年初，北京生命科学研究所所长王晓东院士在未来论坛创立大会上大胆预言阿尔兹海默病等神经相关疾病将成为未来继癌症之后的又一大人类杀手。大牛通过对人类与20世纪影响人类健康的头号杀手心血管疾病到21世纪初人类的头号杀手癌症的抗战史的分析高瞻远瞩的分析了神经相关疾病研究在未来对人类健康所能带来的巨大影响。人们也必将重新审视神经科学相关疾病的研究的重要性。近年来，伴随着美国、欧洲、日本的脑科学计划的相继提出，中国的脑科学计划也已经在谋划之中。目前信息显示，中国的脑科学计划将主要着眼于对脑工作科学原理和脑相关重大疾病的研究上。神经相关疾病的研究将成为中国脑科学计划研究的重心之一。

随着人们对神经相关疾病如阿尔兹海默症、帕金森氏症、自闭症等的认识的不断加深，越来越多的神经相关疾病的病理和疾病模型被发现和建立。研究也发现，长非编码RNA和RNA的修饰在这一“未来杀手”的发生和成长过程中扮演着重要的作用。

非编码RNA尤其是长非编码是近年来发现的在高等生物中广泛存在的一类不编码蛋白质的RNA。长非编码RNA主要参与到mRNA的加工、稳定性、mRNA的翻译和降解等过程，是细胞内一种广泛存在的微调方式之一。2014年，来自澳大利亚的科学家就通过设计神经特异性的非编码RNA微阵列方法对帕金森氏症和阿尔兹海默症的小鼠模型内的非编码RNA的表达进行分析，发现了很多伴随着疾病进展表达表达水平发生剧烈变化的新的非编码RNA，这也为充分了解非编码RNA在神经退行性疾病中的作用提供了很多新的素材。Malat1基因一直被认为在神经突触形成过程中对相关基因的可变剪接具有重要作用，然而利用诱导性多能干细胞进行神经分化的过程中Malat1基因的表达没有发生变化。这一现象的发现也直接推动了对于长非编码RNA-Gomafu在iPS细胞向神经诱导的过程中中对RNA可变剪接的研究。同时在一项针对脑胶质瘤的研究中，研究人员在对157个脑胶质瘤样本的分析发现，伴随着肿瘤恶化程度的加深，长非编码RNA的表达谱也发生了编码。这项研究也预示着长非编码RNA 在胶质瘤的发生发展过程起着重要作用。

近年来火热的RNA修饰的研究中也发现，长非编码RNA中也存在着广泛的修饰，这些修饰对于这些长非编码RNA的生成、稳定和降解的过程都起着重要的作用。在一项对小鼠和人的胚胎干细胞中RNA修饰尤其是m6A修饰分布的研究中发现，长非编码RNA上存在着大量的m6A修饰。这些长非编码RNA上的修饰对于神经相关疾病能产生什么样的作用还有待进一步的解析。

RNA编辑是针对RNA的另一种转录后修饰方式，细胞通过对RNA进行不同的修饰和编辑从而对编码蛋白质的mRNA和不编码蛋白质的长非编码RNA的表达水平和功能产生很大的影响。在众多RNA编辑的方式中，利用腺苷酸脱氨酶将腺嘌呤转变成次黄嘌呤的RNA编辑过程在大脑中尤为活跃。在大脑RNA中的腺嘌呤向次黄嘌呤的转变过程能够改变很多蛋白质的功能以及RNA的可变剪接、翻译活性和稳定性等特征。在对神经活动过程的研究中，科学家们发现神经突触中的mRNA,tRNA,rRNA等的转运就受到这一过程的影响。这些功能究竟在神经相关疾病中扮演着怎样的作用还有待进一步的研究深入。

科学技术的发展已经让人类看到了战胜癌症的曙光，而神经相关性疾病的研究大幕正在开启，与下一个人类杀手之间的战斗必然是一个充满斗智斗勇的过程。非编码RNA以及RNA修饰在这个过程中是大将还是小兵，还有待生物研究僧们的继续探究。